Velarde, Osvaldo M. (2020) Desarrollo de paradigmas de neuromodulación adaptativa para el tratamiento de trastornos motores / Development of adaptive neuromodulation paradigms for the treatment of motor disorders. Tesis Doctoral en Física, Universidad Nacional de Cuyo, Instituto Balseiro.
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Resumen en español
Actualmente, diversas técnicas de neuromodulación basadas en dispositivos implantables (e.g., open-loop DBS: estimulación cerebral profunda a lazo abierto) conforman un conjunto de terapias bien establecidas para el tratamiento de estados avanzados de trastornos motores (e.g., enfermedad de Parkinson y epilepsia). Las limitaciones inherentes a estos tratamientos han motivado el desarrollo de nuevos paradigmas de neuromodulación adaptativa. Este trabajo tiene como objetivo el estudio de diversos aspectos asociados al desarrollo de un esquema de neuromodulación adaptativa (closed-loop DBS) con el n de optimizar la eciencia de los dispositivos implantables destinados al tratamiento de trastornos motores. Se implementaron diversos modelos computacionales que capturan la dinámica de la red de ganglios basales-tálamocortical involucrada en la enfermedad de Parkinson. Mediante técnicas analíticas y de procesamiento de señales, se caracterizaron los mecanismos asociados a la aparición de diferentes biomarcadores electrofisiológicos (i.e., potencia en bandas de frecuencias específicas, acoplamientos inter-frecuencia, forma de onda) observables en pacientes y/o modelos animales parkinsonianos. Se encontró que estos biomarcadores emergen de bifurcaciones en la dinámica de circuitos neuronales biológicamente plausibles y pueden coexistir de diferentes maneras: 1) correlacionados debido a que uno es epifenómeno de otro ó 2) independientemente debido a diferentes mecanismos subyacentes. Este tipo de estudio permitió diseñar nuevos algoritmos especializados para identificar diferentes dinámicas oscilatorias que se han observado experimentalmente y que son indistinguibles para los algoritmos tradicionales utilizados en la cuantificación de acoplamientos inter-frecuencia. Por otro lado, se estudió la dinámica de la actividad ictal en pacientes con epilepsia focal fármaco-resistente. Aplicando los algoritmos desarrollados, se mostró que diferentes patrones de acoplamiento inter-frecuencia coexisten en la actividad ictal registrada en la zona de inicio de crisis. El estudio presentado constituye una herramienta capaz de asistir el análisis de los registros iEEG realizado por los epileptólogos y proveer información útil en diferentes aspectos: 1) definición de los electrodos involucrados en la zona de inicio de la actividad ictal e identificación del núcleo ictal e 2) interpretación apropiada de los mecanismos ictales asociados a la propagación de la actividad ictal. Basados en modelos computacionales, se identificaron posibles mecanismos de ac ción de la estimulación cerebral profunda sobre la disfunción de los ganglios basales. El principal mecanismo consiste en un efecto de resetting de la actividad provocado por la estimulación eléctrica y es consistente con observaciones en modelos de fisiopatología previamente reportados de la enfermedad de Parkinson (e.g., inecacia de los patrones de estimulación irregulares). Este enfoque permitió mostrar que el rango clínicamente relevante para la frecuencia y la intensidad del Patrón de estimulación eléctrica, es una propiedad emergente de la anatomía de la red de ganglios basales y puede entenderse sin tener en cuenta los detalles biofísicos de las estructuras relevantes. Finalmente, se propone un esquema closed-loop DBS basado en la teoría del aprendizaje por refuerzo para el diseño de un lazo de retroalimentación. Esta propuesta permite extender los controladores/enfoques de closed-loop DBS presentados hasta el momento. Se evaluó el esquema en ambientes simulados de la red de ganglios basales y los resultados permitieron demostrar la factibilidad y analizar el desempeño del paradigma de neuromodulación adaptativa basado en un algoritmo independiente del modelo y capaz de ser extensible a acciones continuas (i.e., cantidad/rango de parámetros a controlar) y multi-objetivos (i.e., un conjunto de biomarcadores).
Resumen en inglés
Currently, several neuromodulation techniques based on implantable devices (e.g., open-loop DBS) are considered as a set of well-established therapies for the treatment of advanced stages of motor disorders (e.g., Parkinson's disease and epilepsy). The inherent limitations of these treatments have motivated the development of new adaptive neuromodulation paradigms. This work aims to study several aspects of the development of an adaptive neuromodulation scheme (closed-loop DBS) in order to optimize the effciency of implantable devices intended to treat of motor disorders. Different computational models of the neural dynamics of the basal ganglia thalamocortical network were implemented. Using analytical and signal processing techniques, the mechanisms underlying the emergence of different electrophysiological biomarkers (i.e., power in frequency bands, cross-frequency couplings, waveform) for Parkinson's disease were characterized. These biomarkers emerge from bifurcations in the dynamics of biologically plausible neural circuits and can coexist in different ways: 1) both are correlated because one is epiphenomenal of the other, 2) they are independent due to different underlying mechanisms. This analysis allowed the design of new algorithms to identify different oscillatory dynamics that have been experimentally observed and that are indistinguishable for the traditional signal processing algorithms used to quantify the cross-frequency couplings. On the other hand, the dynamics of ictal activity in patients with drug-resistant focal epilepsy was studied. Applying the developed algorithms, it was shown that different cross-frequency coupling patterns coexist in the ictal activity recorded in the seizure onset zone. The presented analysis is a useful complement to the clinical vision in different aspects: 1) determination of fully recruited cortical territories and 2) correct interpretation of the associated ictal mechanisms. Based on computational models, possible mechanisms of action of Deep Brain Stimulation on basal ganglia dysfunction were identied. The main mechanism is the resetting of the activity caused by electrical stimulation and is consistent with observations in previously reported pathophysiology models of Parkinson's disease (e.g., ineffectiveness of irregular stimulation patterns). This approach allowed to show that the clinically relevant range for the frequency and intensity of the electrical stimulation pattern is an emergent property of the anatomy of the basal ganglia network and can be understood without taking into account the biophysical details of the relevant structures. Finally, a closed-loop DBS scheme based on reinforcement learning theory is proposed for the design of a feedback loop. This proposal allows to extend the closed-loop DBS drivers/approaches presented so far. The scheme was evaluated in simulated environments of the basal ganglia network and the results allowed to demonstrate the factibility and to analyze the performance of the adaptive neuromodulation paradigm based on a model-free algorithm extensible to continuous actions (i.e., number and range of control parameters) and multi-objectives (i.e., a set of biomarkers).
| Tipo de objeto: | Tesis (Tesis Doctoral en Física) |
|---|---|
| Palabras Clave: | Bifurcation; Bifurcación; [Motor disorders; Trastornos motores; Neuromodulation; Neuromodulación; Basal ganglial; Ganglios basales; Biomarkers; Biomarcadores; Reinforcement learning; Aprendizaje por esfuerzo] |
| Materias: | Medicina > Neurociencias |
| Divisiones: | Gcia. de área de Investigación y aplicaciones no nucleares > Gcia. de Física > Física médica |
| Código ID: | 964 |
| Depositado Por: | Marisa G. Velazco Aldao |
| Depositado En: | 06 Aug 2021 13:18 |
| Última Modificación: | 06 Aug 2021 13:18 |
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